Un grupo de investigadores del Instituto de Tecnología de Massachusetts (MIT) ha descubierto que la cohesina, un conjunto de proteínas, funciona como un interruptor que determina el destino de ciertas neuronas durante el desarrollo del sistema nervioso. Este hallazgo, reportado por MIT News, también podría guiar la búsqueda de tratamientos para el síndrome de Cornelia de Lange, un trastorno genético poco común provocado por mutaciones que afectan a este complejo proteico.
El estudio, publicado en la revista Science Advances, se enfocó en el gusano C. elegans, cuyo sistema nervioso contiene 118 clases de neuronas. En este organismo, las alteraciones en la cohesina no solo modifican la identidad de algunas células nerviosas, sino que también generan graves defectos de desarrollo, como crecimiento lento, problemas de movimiento y fallas reproductivas.
La investigación se llevó a cabo en el laboratorio de H. Robert Horvitz, profesor David H. Koch de Biología en el MIT e investigador del Instituto McGovern para la Investigación Cerebral y del Instituto Médico Howard Hughes. Su equipo estudia el C. elegans porque su sistema nervioso está detalladamente cartografiado y permite analizar rápidamente la función de los genes.
Mutación en coh-1 genera neuronas adicionales
El trabajo inició con gusanos que, debido a una mutación genética, presentaban un exceso de un tipo específico de neuronas. Estos animales tenían neuronas adrenérgicas extra, encargadas de activar respuestas del organismo ante estímulos externos e internos mediante la liberación de adrenalina, y que se comunican a través de un neurotransmisor (mensajero químico que transmite señales entre células).
En condiciones normales, el C. elegans posee solo dos pares de neuronas adrenérgicas: las RIM, que regulan el movimiento, y las RIC, que modulan el estado interno del gusano. Los gusanos analizados por el investigador postdoctoral Dongyeop Lee, líder del estudio, tenían copias adicionales de ambos tipos.
Este cambio fue observado por primera vez en 2007 por Takashi Hirose, entonces miembro del laboratorio de Horvitz. Posteriormente, Lee continuó la investigación y descubrió que los gusanos con una mutación en el gen coh-1 desarrollaban esas neuronas extras.
El gen coh-1 contiene las instrucciones para fabricar una de las proteínas que conforman el complejo de cohesina, el cual ayuda a organizar el genoma y controlar qué genes se activan en cada célula, tanto en gusanos como en humanos. Cuando Lee probó otras mutaciones que también interrumpen el funcionamiento de la cohesina, observó el mismo efecto: los gusanos con cohesina alterada tenían un exceso de neuronas RIM y RIC.
Cohesina y EOR-1: socios en el destino celular
Mediante una serie de experimentos, Lee demostró que la cohesina coopera con una proteína llamada EOR-1 (conocida en humanos como PLZF), que actúa como reguladora génica: determina qué genes se activan o silencian en cada célula. Juntas, dirigen a ciertas neuronas para que se desarrollen como células que se comunican mediante el neurotransmisor inhibidor GABA.
El mecanismo depende de cómo la cohesina reorganiza la estructura del genoma. Al modificar esa arquitectura, cambia la forma en que reguladores como EOR-1 interactúan con el ADN.
Los ensayos mostraron que, cuando la cohesina o EOR-1 no podían cumplir su función, células que debían convertirse en neuronas productoras de GABA se transformaban en neuronas adrenérgicas. Lee explicó:
“Lo que encontramos es que hay dos destinos alternativos posibles para ciertas neuronas, y la cohesina actúa como un interruptor molecular que decide uno de esos posibles destinos neuronales”.
Y añadió:
“Esto significa que la estructura del ADN genómico en el núcleo es importante para determinar el destino neuronal”.
Defectos similares al síndrome de Cornelia de Lange
Las neuronas adicionales no fueron la única anomalía. Lee observó que los gusanos con mutaciones en la cohesina sufrían alteraciones generalizadas, acordes con el papel de este complejo en la formación de células y tejidos en todo el cuerpo.
“El mutante tiene defectos graves de desarrollo. Crece lentamente. No se mueve bien y también tiene defectos en la reproducción”, señaló.
Estos problemas, según el portal del MIT, recuerdan rasgos del síndrome de Cornelia de Lange, que afecta el desarrollo físico, cognitivo y conductual.
Esta enfermedad rara puede originarse por mutaciones en genes de la cohesina. Por ello, el hallazgo de cómo esas mutaciones alteran el desarrollo y el comportamiento en el C. elegans abre la posibilidad de estudiar el trastorno en este modelo y buscar posibles blancos terapéuticos.
El laboratorio de Horvitz ya ha encontrado indicios en esa dirección. Aprovechando la rapidez de los estudios genéticos en gusanos, Lee identificó mutaciones adicionales capaces de contrarrestar el deterioro provocado por la cohesina y de mejorar la salud de los animales afectados.
Ahora, el equipo intenta determinar en qué genes aparecen esas mutaciones secundarias que compensan el efecto dañino de la mutación original, para evaluar si podrían servir como objetivos terapéuticos en humanos. En paralelo, analizan si la cohesina influye en el destino de otros tipos neuronales y buscan más moléculas que colaboren con ella para guiar el desarrollo.
Fuente: Infobae