Un mismo mecanismo biológico que posibilita la regeneración del tejido intestinal después de una lesión también es aprovechado por el cáncer colorrectal para extenderse. Este hallazgo, divulgado en la revista Nature, representa un avance en la comprensión de la biología tumoral.
Investigadores del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) identificaron que la proteína ZFP36L2, conocida como ZFP, actúa como un interruptor molecular que vincula el sistema de detección de daños del intestino con la capacidad de las células para revertir a un estado madre y reparar lesiones.
Los resultados, publicados en la revista Nature, abren posibilidades para el desarrollo de nuevos tratamientos y estrategias de diagnóstico para el cáncer colorrectal y otros tumores sólidos.
¿Qué es el “interruptor molecular” ZFP36L2?
El equipo del MSK determinó que ZFP36L2 regula la facultad de las células intestinales para advertir el daño y reprogramarse como células madre, un proceso esencial en la reparación. En condiciones normales, las células madre del intestino generan de manera constante células especializadas que recubren la pared intestinal y absorben nutrientes. Cuando se produce una lesión y se pierde una cantidad considerable de células madre, se activa un mecanismo de emergencia que permite a las células maduras perder su identidad y recuperar su potencial regenerativo.
La autora principal del estudio, Karuna Ganesh, médica e investigadora del MSK, declaró que se trata de
“un proceso realmente crítico que funciona de la misma manera en muchos tejidos diferentes, lo que permite a las células detectar daños y activar programas de renovación de células madre”.
Renovación y plasticidad de las células madre intestinales
El intestino humano está sometido a un intenso recambio celular. Las células que lo recubren se desprenden y se reemplazan de forma continua, impulsadas por una población activa de células madre. Ese equilibrio permite que el tejido conserve su función de absorción y protección frente a agentes externos.
Cuando las células madre se pierden en exceso por inflamación, infección u otras causas, el sistema activa un mecanismo de reserva: las células maduras reciben una señal de alarma que las induce a retornar a un estado madre, siempre bajo condiciones de estrés controlado. El estudio publicado en Nature subraya la importancia de esta plasticidad fenotípica tanto en la regeneración como en la progresión tumoral.
Cómo actúa ZFP36L2 en la regeneración intestinal
ZFP36L2 modula la respuesta al estrés celular al controlar la transición de células maduras a células madre. Esta proteína se une a los ARN mensajeros que transportan la señal de alarma y dirige su degradación, lo que permite que la célula complete su reprogramación. Si esta función falta, el sistema queda sobrecargado y la regeneración se bloquea.
Los investigadores comprobaron que los ratones modificados para carecer de ZFP36L2 presentaron dificultades para recuperarse de lesiones intestinales. Ganesh explicó:
“La función de la proteína ZFP es asegurar el equilibrio del sistema: es importante que suene la alarma, pero si se prolonga demasiado, no se pueden generar las células necesarias para reparar y mantener el tejido”.
El cáncer colorrectal y la metástasis: aprovechando el interruptor
El cáncer colorrectal utiliza este mismo programa biológico para expandirse. Las células tumorales, al desprenderse del tumor primario y viajar por el torrente sanguíneo, atraviesan un estado de estrés semejante al de una lesión tisular. Para establecerse en nuevos órganos como el hígado o los pulmones, deben desactivar la señal de alarma y recuperar la capacidad de generar nuevas células cancerosas.
El equipo del MSK empleó organoides derivados de metástasis hepáticas de pacientes con cáncer colorrectal para demostrar que, al eliminar ZFP36L2, los tumores perdían su capacidad de generar metástasis, aunque el tumor primario permanecía del mismo tamaño. La coautora Quingwen “Karen” Jiang, investigadora postdoctoral, afirmó:
“Las células cancerosas tienen que revertir a un estado de célula madre para poder propagarse. Cuando falta la proteína ZFP, ese proceso se interrumpe y las células cancerosas simplemente no pueden establecerse en un nuevo órgano”.
ZFP36L2: un arma de doble filo en el cáncer
La ausencia de ZFP36L2 en los tumores primarios, lejos de frenar su crecimiento, puede favorecer la aparición de fenotipos tumorales más agresivos y resistentes al tratamiento. Los especialistas del MSK detectaron que entre el 5% y el 10% de los pacientes con cáncer colorrectal presentan mutaciones o pérdida completa de la proteína ZFP. Estos tumores presentan un crecimiento más lento, pero las células adquieren características neuroendocrinas o escamosas, asociadas con mayor resistencia terapéutica y peores resultados clínicos.
Ganesh puntualizó:
“El cáncer no solo queda estancado, sino que se adapta bajo presión, seleccionando células que pueden cambiar de identidad y sobrevivir, lo que dificulta el tratamiento”.
Implicaciones para nuevos tratamientos y diagnóstico
El hallazgo del papel central de ZFP36L2 en la regeneración y plasticidad celular ofrece nuevas oportunidades terapéuticas. Una de las propuestas del equipo consiste en atacar la dependencia del cáncer de la proteína ZFP para inducir la autodestrucción tumoral. Interrumpir la función de ZFP antes de que el tumor se adapte podría impedir que las células cancerosas gestionen el estrés y sobrevivan.
Además, la presencia de mutaciones en ZFP ya puede detectarse mediante secuenciación tumoral estándar. Esta información permitiría identificar a los pacientes con mayor riesgo de desarrollar tumores resistentes y ajustar el seguimiento o las estrategias terapéuticas.
El estudio resalta que la familia de proteínas ZFP cumple funciones similares en otros tipos de cáncer; aproximadamente el 10% de los tumores sólidos presentan alteraciones en genes relacionados. El equipo del MSK investiga actualmente si la manipulación de estos interruptores moleculares podría beneficiar a pacientes con cánceres distintos al colorrectal.
El trabajo fue liderado por Karuna Ganesh y Quingwen “Karen” Jiang, con la colaboración de investigadores como Manisha S. Raghavan, Aileen M. Rodriguez y Michael G. Kharas, entre otros. El proyecto recibió financiación de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Nacional de Ciencias de Estados Unidos, el Instituto Médico Howard Hughes y otras organizaciones dedicadas a la investigación oncológica.
Algunos autores, como Ganesh y Kharas, participan en patentes o colaboran con empresas del sector, según detalló el propio Memorial Sloan Kettering Cancer Center.
Los autores subrayan que la traslación de estos hallazgos a terapias clínicas se encuentra en fases iniciales, pero consideran que comprender el mecanismo de ZFP36L2 permite, por primera vez, identificar un objetivo concreto para tratar la plasticidad celular en el cáncer colorrectal.
Fuente: Infobae