Un equipo internacional de investigadores ha logrado un avance que podría transformar la seguridad farmacológica: un atlas genético capaz de predecir cientos de reacciones adversas a medicamentos mediante el uso de big data genómica y herramientas estadísticas de última generación. Este desarrollo busca reducir los fracasos en la creación de nuevos fármacos, que en la actualidad representan enormes pérdidas de tiempo y recursos.
Según datos del estudio, aproximadamente 1 de cada 4 investigaciones en busca de nuevos medicamentos fracasa por problemas de seguridad. Muchas veces, los riesgos no se detectan hasta que el producto ya está en el mercado y ha sido consumido por miles de personas. Hasta ahora, anticiparse a estos efectos adversos era un desafío mayúsculo para la industria farmacéutica, los entes reguladores y los equipos médicos.
Durante décadas, la pregunta central fue si era posible predecir efectos secundarios a partir de la genética humana antes de que un compuesto avanzara por las largas etapas de ensayo clínico. Los métodos tradicionales, basados en experimentos con animales y modelos celulares, no logran capturar toda la complejidad biológica del ser humano ni predicen con precisión eventos raros o graves que pueden dañar la salud de los pacientes una vez que el medicamento está aprobado.
Este hallazgo, publicado en la revista PLOS Genetics, abre nuevas posibilidades para reducir los riesgos en la innovación biomédica y hacer más seguros tanto los tratamientos novedosos como los ya existentes.
El atlas genético en el desarrollo farmacéutico
La investigación, liderada por el equipo del Million Veteran Program (MVP) del sistema de salud de veteranos de Estados Unidos, en colaboración con grupos de Europa, se basó en el análisis de datos genéticos de cientos de miles de personas. Los científicos se centraron en identificar variantes genéticas que afectan la expresión de genes o la cantidad de ciertas proteínas, y cómo estos cambios pueden asociarse con efectos indeseados cuando se manipulan como blanco de medicamentos.
“Los problemas relacionados con la seguridad son responsables de aproximadamente el 25% de los fracasos en los programas de descubrimiento de nuevos medicamentos y, aun entre los fármacos que llegan a aprobarse, a menudo surgen reacciones adversas inesperadas solo después de un uso clínico extendido”, señalan los autores en el estudio, contextualizando la magnitud del problema.
Cómo construyeron el atlas genético
Los investigadores emplearon una estrategia denominada “randomización mendeliana”, un método que utiliza variantes genéticas humanas para evaluar si un factor de riesgo causa un determinado efecto en la salud, imitando el diseño de un ensayo clínico controlado.
Según el artículo, se analizaron más de 16.000 genes codificantes de proteínas en relación con 1.449 fenotipos humanos, generando un atlas que muestra 8.495 correspondencias entre genes, mecanismos de acción farmacológicos y riesgos potenciales.
“El desarrollo de un marco para predecir reacciones adversas a medicamentos podría aumentar la tasa de éxito de los programas de desarrollo y la identificación e información sobre efectos indeseados para fármacos nuevos y existentes”, escriben los autores.
Validación del método
Un aspecto relevante del trabajo es la validación de los hallazgos. Los científicos comprobaron que 40% de las asociaciones predichas genéticamente se superponen con efectos adversos registrados en la base oficial de informes de eventos de la FDA (FAERS). Además, el método no solo anticipa riesgos nuevos, sino que también redescubre, bajo un enfoque independiente, efectos ya conocidos.
“El hecho de que el 40% de nuestras predicciones para medicamentos aprobados coincida empíricamente con reportes anteriores”, explican en el paper. Los análisis también revelaron que las combinaciones identificadas como riesgosas por el modelo aparecen con más frecuencia en ensayos clínicos interrumpidos prematuramente por cuestiones de seguridad, lo que demuestra la utilidad de la predicción genética tanto en la investigación inicial como en la vigilancia posterior a la comercialización.
Entre los hallazgos destacados, los genes que modulan el sistema inmunológico —en particular, ciertas variantes de los genes HLA— son los más involucrados en reacciones adversas, un resultado consistente con problemas clínicos documentados cuando se manipulan estos blancos en terapias inmunomoduladoras.
¿Qué es la randomización mendeliana?
En este trabajo, varios términos técnicos requieren aclaración para dimensionar la innovación. El concepto de randomización mendeliana se refiere a un método que usa variaciones genéticas como instrumento para inferir causalidad: se observa de forma natural qué sucede en personas con variantes genéticas que, en laboratorio, serían equivalentes a recibir un fármaco que activa o inhibe ese gen. Si quienes portan esas variantes presentan más efectos indeseados relacionados con un fenotipo específico, eso sugiere que un medicamento dirigido a ese blanco podría producir riesgos similares.
El paper introduce el término atlas de seguridad, que refiere a un mapeo sistemático de todos los genes susceptibles de acción farmacológica y los posibles riesgos asociados según la información genética disponible. Así, la industria, las autoridades regulatorias y la comunidad biomédica cuentan con una herramienta online y de acceso público para consultar, filtrar y visualizar riesgos individuales según el gen, el mecanismo de acción, la fase del desarrollo del fármaco y los tipos de efectos adversos anticipados.
“Una herramienta interactiva de visualización permite a los investigadores explorar señales de seguridad a nivel genético según la fase del fármaco y el mecanismo de acción”, precisan los autores, subrayando el carácter abierto y aplicable del avance para la evaluación preclínica y clínica.
Limitaciones del método
El estudio remarca que la predicción genética no reemplaza los ensayos funcionales en células, animales o pacientes, pero sí representa un filtro adicional que puede ahorrar tiempo, recursos y evitar riesgos futuros. Entre las limitaciones, los autores destacan que las asociaciones genéticas pueden no captar toda la complejidad de las acciones farmacológicas ni reflejar variaciones entre diferentes poblaciones humanas.
Además, cerca del 60% de las asociaciones predichas no encuentran correlato directo en los eventos reportados por la FDA, lo que puede explicarse por limitaciones estadísticas, diferencias en la exposición a los fármacos o porque algunos efectos secundarios aún no han sido identificados en la práctica clínica.
El trabajo concluye que “la integración de evidencia genética en etapas tempranas del proceso de desarrollo puede mejorar la predicción tanto de la eficacia como de la seguridad de los tratamientos”, y recomienda ampliar la herramienta para incorporar más datos poblacionales y funcionales en el futuro.
Fuente: Infobae
