El cáncer de páncreas representa uno de los diagnósticos más devastadores en el ámbito médico. Las opciones terapéuticas son limitadas y su efectividad resulta escasa. Durante décadas, los fármacos experimentales fracasaron en los ensayos clínicos. Numerosos investigadores llegaron a pensar que las barreras biológicas eran insuperables.
En lo que parece un giro vertiginoso, esa realidad ha cambiado drásticamente. El daraxonrasib, un medicamento que se encuentra cerca de obtener la aprobación regulatoria, se convierte en el primero en extender de forma significativa la supervivencia de quienes padecen cáncer de páncreas. Actúa sobre una proteína celular que alimenta no solo la mayoría de los tumores pancreáticos, sino también diversos cánceres de pulmón y colon. Estos tres tipos representan las principales causas de muerte por cáncer a nivel global.
Actualmente, varios científicos anticipan que este enfoque podría convertirse en el avance más relevante en la terapia oncológica de los últimos 15 años, desde la irrupción de la inmunoterapia.
El extenso recorrido científico que ha llevado hasta este fármaco representa un triunfo de la inversión en investigación, tanto pública como privada. Este éxito llega tras décadas de comienzos fallidos, esperanzas frustradas y el desmantelamiento de conceptos establecidos que resultaron ser totalmente equivocados.
“Cada vez que se producía un avance, daba lugar a otro derribo del dogma y a descubrir que lo que todo el mundo daba por cierto, en realidad no lo era”, afirmó Adrienne Cox, investigadora de la Universidad de Carolina del Norte.
Los científicos identificaron hace tiempo el objetivo: una proteína de superficie lisa en el interior de las células, denominada KRAS, la cual aparece alterada en ciertos cánceres e impulsa su crecimiento. Los investigadores solían describirla como una “bola grasienta”, aparentemente invulnerable a los ataques farmacológicos.
“Casi todo el mundo pensaba que iba a ser imposible fabricar fármacos contra la KRAS”, indicó Marina Pasca di Magliano, investigadora de la Universidad de Míchigan.
Sin embargo, resultó ser posible. Durante décadas, los académicos sentaron las bases con el respaldo de los Institutos Nacionales de la Salud de Estados Unidos y el Instituto Médico Howard Hughes, una organización de investigación médica sin fines de lucro. Posteriormente, la industria perfeccionó la química y transformó la idea en un medicamento, empleando un enfoque novedoso que une moléculas entre sí para sujetar y desactivar la KRAS.
Ahora que la estrategia dirigida a las proteínas muestra resultados prometedores, diversas empresas se han sumado a la competencia. Se están evaluando decenas de fármacos similares para el cáncer de páncreas, pulmón y colon.
El medicamento que abrió las compuertas, el daraxonrasib, ha sido sometido a un proceso de revisión acelerada por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) y podría recibir la aprobación este mismo año. Mientras tanto, la agencia ha autorizado un plan de Revolution Medicines, la pequeña empresa de Silicon Valley que desarrolla el fármaco, para ofrecer acceso anticipado a determinados pacientes.
La pastilla, que se toma tres veces al día, no representa una cura definitiva: con el tiempo, el daraxonrasib deja de ser efectivo. Muchos pacientes no responden al tratamiento. Además, presenta efectos secundarios que pueden ser severos, como erupciones cutáneas, diarrea, fatiga, náuseas y puntas de los dedos agrietadas y en carne viva.
Hasta ahora, a los pacientes con cáncer de páncreas generalmente se les ofrecía una quimioterapia agotadora que hace poco por alargar sus vidas.
El páncreas, una glándula situada en lo profundo del abdomen, ayuda a regular el azúcar en sangre y la digestión. Solo el 3% de los pacientes con cáncer de páncreas que se ha extendido a partes distantes del cuerpo sobreviven más de cinco años. La enfermedad cobra la vida de más de 50.000 estadounidenses cada año.
Revolution Medicines probó el daraxonrasib en un ensayo clínico en fase avanzada con pacientes que padecían cáncer metastásico y que ya habían recibido quimioterapia. Para estos pacientes, someterse a más tratamiento se consideraba un intento desesperado.
Los pacientes que recibieron el fármaco vivieron en promedio más de 13 meses, frente a menos de siete meses de aquellos que continuaron con quimioterapia, según informó la empresa en un comunicado de prensa.
Los investigadores presentarán los resultados en una importante conferencia sobre cáncer que se celebrará en Chicago este mes. El estudio aún no ha sido publicado en una revista médica revisada por pares.
Los científicos consideran que este medicamento podría convertirse en el equivalente, en la lucha contra el cáncer, a batir el récord de la milla en menos de cuatro minutos. “Es el principio, no el final”, afirmó Elizabeth Jaffee, investigadora de cáncer de páncreas en la Universidad Johns Hopkins.
La bola grasienta
Los métodos habituales para hallar un nuevo tratamiento no funcionaban para el cáncer de páncreas.
La forma típica en que actúa un fármaco es uniéndose a un bolsillo en la superficie de una proteína clave, como un escalador que encuentra una grieta en la pared de un acantilado, para inutilizarla. Pero la KRAS, la bola grasienta, no presentaba lugares obvios donde un medicamento pudiera adherirse.
Fue a principios de la década de 1980 cuando investigadores del MIT y Harvard descubrieron que los cánceres humanos podrían estar causados por mutaciones en una familia de genes denominados genes RAS. Uno de ellos era el gen KRAS.
El gen KRAS ayuda a las células a regular el crecimiento. Indica a las células que fabriquen proteínas que comparten su nombre —proteínas KRAS—, las cuales se activan cuando una célula necesita replicarse.
La mayor parte del tiempo, la proteína está “apagada”. Sin embargo, las mutaciones genéticas que causan el cáncer provocan que las proteínas KRAS permanezcan siempre en estado “encendido”. Una vez que los científicos identificaron el rol del gen KRAS en el cáncer, se produjo una oleada de actividad entre las empresas farmacéuticas que esperaban desarrollar fármacos dirigidos contra las proteínas RAS.
Fracasaron estrepitosamente.
“Todo el mundo huía de la KRAS”, dijo Channing Der, investigador pionero de la KRAS que ahora trabaja en la Universidad de Carolina del Norte. “Miembros muy destacados del campo argumentaron que esto es una idea descabellada, que esto es una locura”.
Kevan Shokat, científico de la Universidad de California en San Francisco, no estaba convencido. Se le ocurrió una idea: quizá la bola grasienta no era tan lisa e impenetrable como todos creían.
Pasó cinco años examinando 500 moléculas, hasta que finalmente encontró una grieta en la proteína KRAS en la que encajaba una de sus moléculas. No llegó a convertirse en un fármaco, pero fue la primera señal de que quizá los detractores se equivocaban al pensar que la proteína KRAS era “intratable”.
Shokat publicó su histórico hallazgo en 2013. Su trabajo revitalizó el campo, y más tarde se unió a Revolution Medicines como cofundador académico y asesor.
Casi al mismo tiempo, Greg Verdine, científico de Harvard, creaba una empresa que buscaría formas creativas de atacar proteínas, incluida la KRAS. Se preguntaba si existiría alguna molécula en la naturaleza que pudiera sortear los innumerables desafíos de adherirse a la proteína KRAS.
Resultó que la naturaleza había creado lo que él llamó pegamentos moleculares, capaces de unir dos proteínas que normalmente nunca se vincularían entre sí. Su idea era diseñar a medida un pegamento molecular para desactivar la KRAS.
En la empresa que fundó, Warp Drive Bio, Verdine y su equipo desarrollaron una estrategia para adherir un fármaco a otra proteína de la célula, la ciclofilina, y luego utilizar la superficie combinada más grande para envolver a la KRAS y desactivarla.
Entonces el fármaco se alejaría y continuaría para atacar a otra proteína KRAS.
Juntas, las investigaciones de Shokat y Verdine demostraron que, después de todo, se podía vencer a la bola grasienta. En 2018, Revolution Medicines, una pequeña empresa que se había dedicado a los fármacos para combatir infecciones, adquirió Warp Drive Bio y amplió su trabajo.
Los químicos de Revolution adoptaron un enfoque audaz para diseñar un compuesto, lo que sorprendió a los dirigentes de la empresa. Su fármaco atacó a las proteínas KRAS cuando estaban “encendidas”, tanto en células sanas como cancerosas, y cambió su estado de “encendido” a “apagado”. Enfoques similares en experimentos con animales habían matado a ratones.
“Eso nos puso nerviosos desde el principio”, dijo Mark Goldsmith, director ejecutivo de Revolution Medicines. “Pero empezamos a reducir tumores en animales y vimos que los animales parecían estar bien”.
En 2022, Revolution se sintió lo bastante segura como para empezar a administrar pequeñas dosis del fármaco a los primeros pacientes en un estudio de seguridad. “Empezamos a ver que los tumores se reducían y que los efectos secundarios eran manejables”, afirmó Goldsmith.
Hace unos años, en una reunión médica, Anirban Maitra, director del Centro Oncológico Perlmutter de la NYU Langone Health, escuchó una presentación de datos sobre pacientes que recibieron daraxonrasib en un ensayo clínico inicial.
Le asombró que un fármaco que bloquea la KRAS tanto en las células cancerosas como en las normales no perjudicara a los pacientes dañando su tejido sano.
“¿Cómo es posible?”, recordó haber pensado. “¿Cómo es que estos pacientes no mueren?”.
El fármaco de Revolution había conseguido alcanzar un delicado equilibrio, devastando las células cancerosas mientras preservaba la mayor parte de las normales.
‘Una vida bastante buena’
En otoño de 2023, Rhea Caras, abogada jubilada en Palos Verdes Estates, California, recibió un aviso de su oncólogo: pronto volaría a Europa para asistir a un congreso médico. Estaba entusiasmado con los primeros datos que presentarían unos investigadores sobre un fármaco experimental prometedor.
A principios de ese año, a Caras le habían diagnosticado un cáncer de páncreas metastásico y le habían dicho que probablemente le quedaban solo unos meses de vida. Cuando su médico le habló del fármaco experimental, ya había probado una primera quimioterapia agotadora y buscaba su siguiente tratamiento.
Caras no tardó en unirse a un ensayo de daraxonrasib en fase intermedia. Más de dos años después, sigue tomando las pastillas todos los días.
Ahora, con 67 años, habitualmente tiene que lidiar con efectos secundarios como fatiga, náuseas y problemas digestivos. Pero su cáncer se ha reducido. El mes que viene tiene previsto viajar a Hawái con su familia.
“Estoy segura de que no estaría viva si no fuera por este medicamento”, declaró. “Llevo una vida bastante buena, y no me lo esperaba”.
Caras dijo que no sabía durante cuánto tiempo le seguiría haciendo efecto el fármaco, pero que ahora pensaba en los años venideros. “Creo que podría morir de otra cosa”, agregó.
Para los científicos que fueron pioneros en la investigación sobre la KRAS, el estallido de entusiasmo lleva mucho tiempo gestándose.
En 1982, Robert Weinberg, científico del MIT, hizo uno de los descubrimientos fundamentales sobre cómo los genes RAS alimentan algunos cánceres. En una entrevista este mes, Weinberg, que ahora tiene 83 años, se maravilló de que los pacientes hubieran tardado 44 años en beneficiarse de su trabajo, y de haber vivido lo suficiente para verlo.
“Habría estado bien que el Señor nos enviara algo más fácil de medicar”, afirmó. “Pero resultó que no fue así”.
Fuente: Infobae