Este descubrimiento representa un punto de inflexión fundamental para la investigación neurológica, especialmente en el ámbito de las afecciones neurodegenerativas como el Alzheimer. Un grupo transdisciplinario de especialistas ha conseguido un progreso decisivo al emplear un modelo humano, lo cual supera las limitaciones de los modelos animales que habitualmente restringen la traslación de resultados a las personas.
El hallazgo se fundamenta en muestras de un paciente que posee la primera mutación identificada y vinculada a una familia con antecedentes de Alzheimer familiar (EAF) o de carácter hereditario. Mediante diversos procedimientos experimentales, el equipo desarrolló un modelo neuronal basado en células madre pluripotentes inducidas (iPSC). En estas células, se pudo verificar la presencia de anomalías en la captación de calcio y un deterioro en la función de las mitocondrias, lo que plantea que estos factores tienen una incidencia crítica en la muerte de las neuronas, signo distintivo de la enfermedad.
El desarrollo de células humanas en entorno de laboratorio
La meta central de este proyecto era profundizar en las raíces moleculares de la neurodegeneración mediante un modelo neuronal propio, generado a partir de células de la piel de un paciente.
Por primera vez en Argentina, los científicos alcanzaron la creación de neuronas humanas en condiciones de laboratorio. Estas células permitieron monitorear de forma directa y personalizada cómo se originan los daños cerebrales y qué procesos celulares intervienen en la patología, un estudio que anteriormente solo se podía efectuar en animales o a través de métodos indirectos.
Dicho modelo fue producto de una colaboración entre el Centro de Investigación en Medicina Traslacional Severo R. Amuchástegui (CIMETSA), perteneciente al CONICET-Córdoba, la Fundación Instituto Leloir y la Facultad de Medicina de la UBA. Este trabajo conjunto permitió analizar con detalle los mecanismos celulares que rigen la neurodegeneración.
Este logro científico, que ya cuenta con su publicación en la revista Scientific Reports, se sustenta en la generación de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) obtenidas de un sujeto con Alzheimer hereditario. Cabe resaltar que el Alzheimer hereditario es una variante poco frecuente que se transmite por genética y se manifiesta usualmente a edades más tempranas.
En el laboratorio se desarrollaron neuronas humanas procedentes de células madre de un paciente que porta la mutación M146L en la Presenilina-1, asociada directamente al Alzheimer familiar.
Las células madre pluripotentes inducidas (iPSC) son células con capacidad de ser reprogramadas por los científicos para convertirse en cualquier tipo de tejido corporal, incluyendo las neuronas. El estudio fue liderado por los investigadores Carlos Wilson y Alfredo Cáceres desde el CIMETSA, con la colaboración de Luis Ignacio Brusco y Laura Morelli desde la Universidad de Buenos Aires y el Instituto Leloir, respectivamente.
El doctor Luis Ignacio Brusco, quien se desempeña como decano de la Facultad de Ciencias Médicas de la UBA, director del Centro de Alzheimer del Hospital de Clínicas de la UBA y presidente de Alzheimer Argentina, señaló la importancia de este avance:
«poder trabajar con neuronas obtenidas a partir de células de un paciente (con Alzheimer hereditario) permite observar en detalle cómo se desencadenan los daños en el cerebro y, a futuro, pensar en tratamientos hechos a medida para cada persona»
El especialista resaltó que este progreso implica un cambio de paradigma y acerca a la comunidad científica a herramientas tangibles para la investigación del Alzheimer. Anteriormente, el doctor Brusco ya había definido esta patología de la siguiente manera:
“La enfermedad de Alzheimer puede definirse como un envejecimiento acelerado del cerebro que desarticula la relación entre el tiempo mental y el corporal. Inicialmente afecta las funciones cognitivas, en especial la memoria reciente y la conducta en general”
“Con el tiempo, compromete el sistema nervioso central en su totalidad, alterando funciones motoras, sensoriales, autónomas y los ritmos biológicos, lo que conduce a una progresiva pérdida de autonomía. Su desarrollo, que puede extenderse entre diez y quince años, presenta síntomas heterogéneos cuya manifestación varía según el individuo y su contexto”
Resultados y nuevos hallazgos del estudio
Las iPSC fueron transformadas en neuronas corticales humanas, permitiendo detectar fallos en la regulación del calcio y disfunción mitocondrial dentro de las células. Las mitocondrias actúan como las centrales energéticas, mientras que el calcio es vital para la transmisión de señales neuronales.
Los datos recolectados sugieren que la degeneración de las neuronas podría estar ligada a estos fallos y no exclusivamente a la acumulación de la proteína beta amiloide, rompiendo con las visiones más tradicionales. Sobre este punto, la investigadora Laura Morelli afirmó:
“estas neuronas creadas en el laboratorio reflejan mejor la fisiología del cerebro y las alteraciones específicas del paciente, facilitando el estudio de la patología y el eventual desarrollo de terapias más precisas”
Es relevante destacar que no se contaban con estudios previos sobre la mutación M146L en neuronas humanas. El análisis actual reveló que las neuronas con esta mutación presentan dinámicas de calcio anormales, mal funcionamiento de la mitocondria y una mayor producción de especies reactivas de oxígeno, lo que deriva en procesos inflamatorios de carácter crónico.
Carlos Wilson, primer autor de la investigación, detalló que el «estado de alto metabolismo» detectado podría provocar la muerte de las células mucho antes de que se agote su energía.
Asimismo, se identificó que el problema no radica en el receptor convencional de calcio, sino en rutas alternativas ligadas a los «microdominios de asociación de membranas», que son los puntos de contacto entre el retículo endoplásmico y la mitocondria donde se gestiona el intercambio de calcio.
Trascendencia del nuevo modelo de investigación
El uso de neuronas humanas derivadas de iPSC abre la posibilidad de estudiar procesos patológicos directamente en el tejido afectado. Aunque el Alzheimer familiar constituye menos del 1% de los casos totales, su relación causal directa facilita el análisis de mecanismos que también se observan en el Alzheimer esporádico, como el déficit bioenergético cerebral.
El equipo de investigación, bajo la coordinación de Alfredo Cáceres, Laura Morelli y Luis Ignacio Brusco, continuará con la caracterización de las rutas moleculares y la evaluación de fármacos. En este estudio participaron también los especialistas Carlos Wilson, Eduardo Castaño, Pablo Galeano, Gisela Novack, Lorenzo Campanelli, Andrés H. Rossi, Esteban Miglietta, María Mónica Remedi, Laura Gastaldi y Natividad Olivar.
Este trabajo se consolida como un momento clave en la investigación de enfermedades neurodegenerativas, reforzando la importancia de aplicar modelos celulares personalizados en la medicina de precisión.
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