Un equipo de investigadores de alcance internacional ha identificado una vinculación biológica entre variantes genéticas atípicas en un receptor de nicotina y la disminución en la cantidad de cigarrillos consumidos diariamente.
El estudio, que ha sido publicado en la prestigiosa revista Nature Communications, se basó en el análisis detallado de los genomas de aproximadamente 38.000 personas fumadoras. Los expertos determinaron que ciertas alteraciones específicas en el gen CHRNB3, encargado de la codificación de la subunidad β3 del receptor nicotínico de acetilcolina en el sistema nervioso central, están íntimamente relacionadas con una menor tendencia al tabaquismo intenso. Este descubrimiento, validado en individuos con raíces mexicanas, europeas y asiáticas, plantea la posibilidad de desarrollar nuevas herramientas terapéuticas para combatir la dependencia tabáquica.
De acuerdo con Veera Rajagopa, autor principal del artículo y especialista del Centro de Genética Regeneron en Estados Unidos, es fundamental comprender que
“los receptores de acetilcolina son proteínas que se unen a la nicotina en el cerebro y desencadenan cambios en el comportamiento, en las sensaciones de placer y el grado adicción de fumadores”.
El grupo liderado por Rajagopa llevó a cabo la secuenciación genómica de 37.897 individuos fumadores que forman parte del Estudio Prospectivo de Ciudad de México. El objetivo principal era hallar factores determinantes que explicaran las variaciones individuales frente al consumo de tabaco. Los datos arrojaron que una variante concreta del gen CHRNB3 propicia una caída notable en la cifra de cigarrillos que una persona fuma cada día.
Las cifras son reveladoras: aquellos sujetos que poseían una o dos copias de la variante mutada fumaban entre un 21% y un 78% menos en comparación con quienes portaban la versión genética convencional. Estos efectos se manifestaron con mayor intensidad en personas de ascendencia indígena mexicana, si bien el mismo comportamiento fue detectado en poblaciones de Japón y Europa, donde se hallaron otras mutaciones con efectos equivalentes. Giovanni Coppola, quien encabezó la investigación, explicó que
“esto quiere decir que, si bien cada población tiende a tener ciertas variantes únicas, no existe diferencia entre el gen real o su expresión entre las poblaciones”.
Para robustecer los hallazgos, se integraron datos provenientes del Biobanco de Japón y del Biobanco del Reino Unido. En dichas bases de datos se corroboró que variantes poco comunes de CHRNB3, además de otros genes vinculados como el CHRNB2, se asocian a una dependencia reducida. Este análisis masivo de secuenciación, que abarcó a más de 150.000 residentes de México, permitió confirmar la relevancia de estas mutaciones en diversos entornos geográficos.
Por su parte, el reconocido médico Eric Topol, ajeno al estudio, comentó mediante su cuenta en la red social X:
“¡Existe un gen para eso! Variantes raras y menor consumo de cigarrillos en diferentes ascendencias. Quizás una vía contra la adicción a la nicotina”.
Hacia una nueva era en el tratamiento de la adicción
La detección de estas variantes que modifican el funcionamiento de la subunidad β3 abre un abanico de oportunidades para la creación de fármacos innovadores contra el tabaquismo. Los científicos sugieren que la inactivación controlada de CHRNB3 podría posicionarse como una táctica efectiva para aminorar la necesidad de nicotina.
Javier Costas, investigador perteneciente a la Red de Investigación en Adicciones de Atención Primaria (RIAPAd), valoró positivamente el trabajo señalando que
“este es un hallazgo prometedor, ya que el estudio describe una variante poco común que reduce la función del gen CHRNB3 y se asocia con beneficios para la salud, en concreto, una reducción en la cantidad de tabaco fumado diariamente. En teoría, la inactivación farmacológica del gen podría, por lo tanto, producir un beneficio similar”.
Actualmente, los esfuerzos se centran en el diseño de moléculas capaces de interferir con la expresión del gen CHRNB3 en el cerebro, utilizando tecnologías como los ARN interferentes (siRNA), o fármacos que bloqueen el enlace entre la subunidad β3 y la nicotina. Sin embargo, los expertos precisaron que “todavía es muy pronto” para asegurar que estos métodos sean seguros, ya que intervenir en proteínas cerebrales para tratar el tabaquismo sigue siendo un desafío complejo con avances limitados.
El estudio también exploró la influencia del sexo en estos resultados. Se observó que la disminución en el uso de tabaco era notablemente más marcada en hombres que en mujeres, lo que sugiere que los factores sociales y de género juegan un rol crucial en el comportamiento adictivo. Pese a esto, la información segmentada por sexo y etnia sigue siendo un área que requiere mayor profundidad en futuras investigaciones.
La diversidad en las muestras poblacionales fue uno de los pilares del éxito de este trabajo. Según explicó Costas, el hecho de que el descubrimiento partiera de datos de una población indígena mexicana es vital, puesto que
“es más probable que las variantes raras sean específicas de una población, como es el caso aquí. Esta variante en particular no se encuentra en poblaciones de origen europeo”.
Más allá de México, en el Biobanco de Japón se identificó otra mutación de pérdida de función en CHRNB3 relacionada con un menor consumo diario, siendo prevalente en personas de ascendencia del este asiático. Paralelamente, en el Biobanco del Reino Unido, se hallaron variantes raras y deletéreas en el mismo gen asociadas a una menor frecuencia de fumadores en individuos de origen europeo.
Los receptores nicotínicos de acetilcolina están compuestos por cinco subunidades y controlan los mecanismos de recompensa cerebral. Aunque investigaciones previas habían señalado el rol protector de genes como CHRNB2 y CYP2A6, el papel de la subunidad β3 no había sido tan explorado hasta ahora. Estos nuevos datos proporcionan una pieza fundamental para desentrañar la biología detrás de la adicción.
No obstante, Costas advirtió sobre la necesidad de mayor evidencia, mencionando que
“los hallazgos son prometedores y apuntan a un posible nuevo mecanismo farmacológico para combatir el tabaquismo. Sin embargo, se requieren más pruebas, sobre todo teniendo en cuenta que los autores declaran conflictos de intereses, ya que muchos son accionistas o empleados de una empresa farmacéutica y poseen una patente relacionada con este gen”.
A nivel mundial, el consumo de tabaco se mantiene como una de las causas de muerte evitable más críticas. Pese a la reducción de fumadores en años recientes, la innovación en medicamentos específicos contra la adicción ha sido lenta. Históricamente, el uso de variantes genéticas naturales que protegen contra enfermedades ha servido de base para fármacos exitosos, como los inhibidores de CCR5 para el VIH o de PCSK9 para el colesterol alto.
Para este estudio, los científicos emplearon un análisis de asociación de todo el exoma respaldado por una metodología estadística rigurosa, ajustando variables como edad, sexo y parentesco. La confirmación de los resultados en múltiples grupos internacionales otorga una gran solidez a la investigación publicada por Nature Communications.
En conclusión, el bloqueo selectivo de la subunidad β3 del receptor nicotínico se presenta como un camino esperanzador para tratar la adicción. Aunque la implementación en clínicas no es inmediata, esta evidencia genética permite soñar con terapias diseñadas racionalmente que imiten los mecanismos de protección presentes en la naturaleza humana.
Finalmente, los resultados recalcan la urgencia de incluir una mayor pluralidad étnica en los estudios genéticos para comprender cómo las diferencias biológicas y sociales afectan la respuesta a sustancias como la nicotina.
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